酒精非萬能洗手才是王道別忽略酒精無效的病毒無效腸病毒諾羅病毒腺病毒人類乳突病毒鼻病毒克沙奇病毒 A型肝炎病毒有效冠狀病毒流感病毒呼吸道融合病毒麻疹病毒腮腺炎病毒皰疹病毒⋯⋯

李權益 / 2022-04-23 重點已有六個臨床試驗顯示，標準的COVID-19治療方式若輔佐以薑黃素能縮短住院時間，降低由輕症轉變成重症的風險，並減少重症死亡率。根據新冠病毒的致病機理，薑黃素能經由四道防線輔助標準的醫藥治療方式。新冠病毒必須利用它的棘蛋白與人體的ACE2結合才能侵入細胞。薑黃素能阻斷棘蛋白和ACE2的結合。任何冠狀病毒的複製都需要GSK-3，薑黃素能抑制GSK-3，因而阻止病毒複製。細胞激素風暴是重症的根源，薑黃素能經由數種途徑壓制細胞激素風暴。多重器官衰竭與血栓有密切關聯，薑黃素能抑制凝血酶的活性和生產，防止血栓形成。引言 COVID-19（新冠肺炎）於2019年12月首次出現在中國武漢。如今，它已擴散到全世界，奪走數百萬人的生命。台灣到目前為止，尚未大爆發。但是從每天確診的人數看來，已是「山雨欲來風滿樓」。尤其是Omicron變種，使當初研發的疫苗失去預防的能力。即使打了三劑，還是會被感染。雖然症狀大大減輕，傳播力依然不減。在台灣仍有約20%的人沒有完全接踵，他們將曝露在高風險中。萬一確診，可能演變成重症，甚至死亡。因此，急需有效的藥物來對抗。 2022年4月10日，台灣的疫情指揮中心發覺，COVID-19大爆發已無法避免，立即與輝瑞簽訂70萬人份的口服藥Paxlovid。這款藥物在臨床試驗可以大幅降低由輕中症轉變成重症的風險。不過，它並非萬靈丹，以下是它的一些缺點：僅授權給輕中症患者使用[1]，因為對重症無效。必須在症狀出現五天內服用[1]，超過即失效。肝腎嚴重受損的病人不適合[1]。會與多種藥物交互作用，尤其10類「會出事嚴禁併用」[2a,2b]。價格仰貴，一人份五天療程需美金七百元。薑黃素（curcumin）是薑黃的活性成分，廣泛用於印度料理。數以千計的研究報告指出，它對許多種疾病皆有助益。薑黃素也可以對抗病毒感染，例如A型流感病毒，諾羅病毒，皰疹病毒，肝炎病毒以及導致愛滋病的HIV[3]。愈來愈多的臨床試驗顯示，標準的醫藥治療方式若輔佐以薑黃素能縮短住院時間，降低由輕症轉變成重症的風險，並減少重症死亡率（參見薑黃素對COVID-19的功效）。本文將從新冠病毒的致病機理解釋，薑黃素如何達成這些功效。 COVID-19的致病機理 Image 圖1. 冠狀病毒的結構。棘蛋白（S）會與人體的ACE2結合，使病毒得以進入細胞。核衣殼（N）蛋白在病毒複製中至關重要，它需要人體的GSK-3才能正常運作。【圖像來源： Wikipedia】新冠病毒的學名叫SARS-CoV-2，與SARS-CoV和MERS-CoV同屬冠狀病毒（圖1）。 2003年SARS-CoV在台灣肆虐；2012年MERS-CoV在中東地區首次爆發。病毒不能自己複製，它必須進入宿主（例如人類）的細胞才可以大量繁殖。入侵細胞的機制隨病毒種類而異。冠狀病毒必須與人體的ACE2結合才能進入細胞（圖2），結合力愈強，病毒的感染能力也愈強。ACE2與新冠病毒的結合力比跟SARS-CoV強10至20倍，這解釋了為何COVID-19比2003年流行的SARS更嚴重[4]。 Image 圖2. 新冠病毒的棘蛋白 (spike protein) 與人體的 ACE2 結合後，會引起一系列的化學反應，使病毒進入細胞。【圖像來源：文獻#5】初生嬰兒的ACE2極少，以後隨年齡逐漸增加，20歲左右達到高峰[6]。圖3顯示，幼兒住院率只有90歲老人的百分之一。讀者可能認為，幼兒不易得COVID-19重症是因為缺少ACE2與新冠病毒結合。事實上，ACE2是兩面刃。有了它，會增加病毒感染的風險。缺少它，又容易引起發炎反應[6]。50歲以上長者的ACE2比兒童少[7]，這是老年人容易得重症的原因之一。另一個主要的因素是GSK-3，它是發炎反應的主角[8]。GSK-3隨著年齡一直增加[9]。許多種慢性病皆與過度活躍的GSK-3相關，例如糖尿病 [10]、心臟病 [11]、慢性腎臟病 [12]、阿茲海默症 [13] 和巴金森症 [14]。第三個因素是ADAM17。這個酵素能將細胞膜上的ACE2切成兩半，使它失去正常功能，因而促進發炎反應[4]。其中一半會在細胞外溶液漂流，稱為「溶解性ACE2」 (soluble ACE2, 簡稱sACE2)。 sACE2能與新冠病毒結合，感染其他細胞[15]。因此，sACE2愈多，病情愈嚴重[4]，ADAM17亦隨著年齡一直增加[6]。 Image 圖3. COVID-19的嚴重性與年齡的相對關係。幼兒住院率（紅色）大約是90歲老人的百分之一。10歲兒童的住院率比兩歲幼兒還低。【圖像來源：文獻#6】在細胞內，病毒會利用本身攜帶的物質以及宿主的資源進行複製，以倍數成長：一個變兩個、兩個變四個、四個變八個....。有些病毒的蛋白質會破壞宿主細胞膜，病毒就可以出來感染其他宿主細胞。有些病毒則利用出芽的方式脫離。病毒進入宿主後，將受到免疫系統的攻擊，部分或全部會被消滅。因此，病毒的數量到達某程度後，可能降低。新冠病毒的數量大約在感染後5至10天到達高峰。輕中症患者到達高峰後即逐漸下降，重症患者卻居高不下，但也僅持續小幅增加（圖4）。請特別注意，雖然病毒數量不再顯著上升，病情卻可能愈來愈嚴重。可見COVID-19的嚴重性與病毒數量並沒有直接的關聯。臨床研究已經證實，促炎性細胞激素的多寡決定COVID-19的嚴重性[16]。 Image 圖4. 感染後病毒數量隨時間的變化。【根據文獻#17和#18】細胞激素（cytokines，亦稱細胞因子）是免疫系統釋放出的一群蛋白質。它們可以分成兩大類：（一）抑制發炎反應的抗炎性細胞激素，（二）刺激發炎反應的促炎性細胞激素。在正常情況下，這些細胞激素共同來消滅病毒。但促炎性細胞激素對身體有害，若過度增加，將可能引起「細胞激素風暴」（cytokine storm，亦稱免疫風暴）。臨床研究發現，細胞激素風暴是 COVID-19 [19]、SARS [20]和 MERS [21]的主要死因。新冠病毒最早侵襲肺細胞，因為它具有相當多的 ACE2，而且最容易接觸到新冠病毒。細胞激素會在體內到處流竄。當風暴發生時，各種器官皆可能受到侵襲。 COVID-19的患者最後大多死於多重器官衰竭。血栓在這過程扮演相當重要的角色 [22,23]。其發生率在COVID-19確診者大約是22%，在住進加護病房的重症者高達43% [24]。了解新冠病毒的致病機理，我們就知道應該如何對付。讀者或許已看出，抵擋新冠病毒最好能構築四道防線：（一）阻止病毒侵入細胞，（二）抑制病毒在細胞內複製，（三）避免細胞激素風暴，（四）防止血栓形成。目前的醫藥大多僅針對其中之一，非常神奇地，薑黃素在這四道防線皆有輔助的效果。第一道防線：阻止病毒侵入細胞疫苗的基本原理是產生針對某抗原（例如新冠病毒的棘蛋白）的抗體，日後若含有這抗原的病毒或細菌入侵，在尚未進入細胞時，抗體就能與它結合，啟動免疫反應將之消滅。單株抗體的作用原理與此類似，主要差異在於，疫苗刺激免疫系統產生抗體，單株抗體則由人工在體外製造。這兩種有一個共同缺點：如果抗原產生突變，針對它的抗體就可能失效。例如Regeneron的單株抗體係針對早期的新冠病毒研發，在2020年10月救了川普總統一命[25]。這個單株抗體對目前流行的Omicron已經無效[26]。 Image 圖5. 薑黃素 (curcumin) 能阻斷棘蛋白(S Protein)和ACE2的結合。左圖： S Protein和ACE2結合的電腦模型。右圖： S Protein, ACE2和薑黃素在結合區的放大圖。【圖像改自：文獻#27】前面提到，新冠病毒必須利用它的棘蛋白與人體的ACE2結合才能侵入細胞。因此，只要能阻斷棘蛋白和ACE2結合，就可以防止新冠病毒入侵。令人鼓舞地，已經有三種保健食品具有這項功能：薑黃素[28,29]，綠茶素(EGCG)[30-32]和鳳梨酵素(Bromelain)[33]。薑黃素能與個別的棘蛋白或ACE2結合，亦能與棘蛋白和ACE2 共同形成一個複合體（圖5）。不論哪種方式，皆有助於防止病毒入侵。更重要的是，薑黃素與ACE2的結合不受病毒影響。不管棘蛋白如何突變，薑黃素的效力都一樣。第二道防線：抑制病毒複製病毒複製需要數種它本身攜帶的物質，例如蛋白酶、RNA聚合酶和N蛋白。只要破壞其中一種的功能，就可以抑制病毒複製。Paxlovid是一種蛋白酶抑制劑，瑞德西韋（Remdesivir）作用於蛋白酶和RNA聚合酶[34]，N蛋白需要GSK-3才能正常運作[35,36]。不只新冠病毒，任何冠狀病毒的複製都需要GSK-3[37,38]。所以體內的GSK-3若過度活躍，例如慢性病老人，就更促進冠狀病毒複製。本來，病毒入侵會激活GSK-3，產生細胞激素來消滅病毒。但是冠狀病毒卻利用GSK-3來加速複製，進而激活更多的GSK-3，導致惡性循環，使某些患者在一夕之間由輕症變為重症。對人類來說，這是一場惡夢。但是對於病毒，卻是進化的一大步。薑黃素是強而有效的GSK-3抑制劑[39]。體外的實驗證實，薑黃素能夠抑制新冠病毒的複製[29]。這項功能「放諸四海而皆準」，不但適用於任何新冠病毒的變種，即使2003年的SARS或2012年的MERS捲土重來，薑黃素的效力仍然不變，因為它作用的對象是人體的GSK-3，不是病毒的蛋白酶、RNA聚合酶或N蛋白。第三道防線：避免細胞激素風暴當COVID-19演變成重症時，抑制病毒複製已不是重點，細胞激素風暴所引起的全身性發炎更難纏。目前對付重症最常用的藥物是Dexamethasone[25]。它是一種糖皮質激素（glucocorticoid），屬於類固醇。基本上，促炎性細胞激素的生產由NF-κB調控。糖皮質激素與其受體結合後，會抑制NF-κB的活性，因而阻止促炎性細胞激素的生產[40]。臨床試驗的結果，Dexamethasone的確能降低重症患者死亡的風險，從41.4%降至29.3%[41]。這個結果並不理想。Dexamethasone的副作用很強，用人體能承受的劑量或許還無法應付源源不絕的促炎性細胞激素。 NF-κB也受兩種重要的酵素調控：GSK-3和p38 MAPK[42]。這兩種酵素被活化後，可以作用於NF-κB，產生促炎性細胞激素。薑黃素不但能抑制GSK-3，也能抑制p38 MAPK[43,44]，所以薑黃素具有抗發炎的功能。這一項功能已經能夠讓薑黃素減弱細胞激素風暴，何況薑黃素還有其他功能。 GSK-3和p38 MAPK不會無緣無故被活化，一定還有更上游的源頭。過去兩年來，科學家努力研究的結果，對這源頭已經有相當深入的了解，ACE2扮演極為關鍵性的角色。非常幸運地，薑黃素可以直接作用於促炎性細胞激素的源頭。細節請看《How Curcumin Suppresses Cytokine Storm in COVID-19》（尚未完成）。第四道防線：防止血栓形成 COVID-19的重症患者最後大多死於多重器官衰竭。即使挺過重症，出院時好幾個器官皆已受損，尤其是微血管豐富的部位[45]。促炎性細胞激素會引起血栓[23,46,47]，通常很小，但足以阻礙血液在微血管內的流動，因而破壞器官的正常運作。薑黃素能經由壓制細胞激素風暴間接防止血栓形成。此外，血栓的形成需要凝血酶 (Thrombin)，薑黃素可以抑制凝血酶的活性和生產[48]，直接防止血栓形成。服用指引薑黃素最大的缺點在於它的生物利用度非常低，意思是它不容易被人體吸收，所服用的薑黃素大部分會被浪費掉。印度人天天吃薑黃(Turmeric)，裡面所含的薑黃素不到5%，真正被吸收的非常有限。因此印度人還是很容易感染COVID-19。有兩種方式能夠大幅提高薑黃素的生物利用度。一種是與胡椒鹼（piperine）一起服用。另外一種是將薑黃素放進容易被身體吸收的微脂，稱為微粒薑黃素（英文：nanocurcumin）。胡椒薑黃素可以提高大約二十倍，這個方式沒有改進的空間。微粒薑黃素可以改變微脂的成分來提高吸收率[49]。早期的微粒薑黃素只能提高數十倍，Omax公司最近研發出的 BioCurc®高達400倍[50]。有關薑黃素的各種商品和服用劑量，請參考《薑黃素：長壽的仙丹》。